МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

М е н с т р у а л ь н ы й ц и к л — одно из проявлений сложного биологическо­го процесса в организме женщины, характеризующегося циклическими измене­ниями функции половой (репродуктивной) системы, сердечно-сосудистой, не­рвной, эндокринной и других систем организма. Нормальный менструальный цикл включает 3 компонента: 1) циклические изменения в системе гипотала­мус—гипофиз—яичники; 2) циклические изменения в гормонально-зависимых органах (матке, маточных трубах, влагалище, молочных железах); 3) цикличе­ские изменения (колебания функционального состояния) нервной, эндокрин­ной, сердечно-сосудистой и других систем организма (рис. 11).

Изменения в организме женщины на протяжении менструального цикла носят двухфазный характер, что связано с ростом и созреванием фолликула, овуляцией и развитием желтого тела в яичниках. Наиболее выраженные циклические изме­нения происходят в слизистой оболочке матки (эндометрии). Биологическое зна­чение изменений, происходящих на протяжении менструального цикла, состоит в осуществлении репродуктивной функции (созревание яйцеклетки, ее оплодотво­рение и имплантация зародыша в матке). Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровянистые выделения, называемые менструацией. Появление мен­струаций свидетельствует об окончании циклических изменений в организме. Длительность одного менструального цикла определяют от первого дня наступив­шей менструации до первого дня следующей менструации. У 54% здоровых женщин длительность менструального цикла составляет 26—29 дней, у 20% — 23—25 дней, у 18% — 30—35 дней. Циклы длительностью менее 23 дней встреча­ются редко. Идеальным считается менструальный цикл длительностью 28 дней.

Репродуктивная система является функциональной, как и сердечно-сосуди­стая, дыхательная, нервная и другие системы организма. Теория функциональ­ных систем была создана в 1930—1934 гг. П. К. Анохиным. Функциональная система — динамическая организация структур и процессов организма, вклю­чающая отдельные компоненты независимо от их анатомической, тканевой и физиологической принадлежности. Она является интегральным образованием, включающим центральные и периферические звенья и «работающим» по прин­ципу обратной связи, т. е. обратной афферентации (постоянная оценка конечно­го эффекта). Деятельность репродуктивной системы направлена на воспроиз­водство, т. е. существование вида.

Репродуктивная система функционирует по иерархическому типу. В ней су­ществует 5 уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структу­рами по механизму обратной связи.

I уровень — ткани-мишени (половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань). Клетки этих органов и тканей содер­жат рецепторы, чувствительные к половым гормонам. Содержание стероидных рецепторов в эндометрии изменяется в зависимости от фазы менструального цикла. В плазме содержатся цитозолрецепторы, обладающие строгой специфической чувствительностью к экстрадиолу, прогестерону, тестостерону. Молекула стероидного гормона захватывается цитозолрецептором, и образовавшийся комп­лекс транслоцируется в ядро клетки. Здесь возникает новый комплекс с ядерным белковым рецептором. Этот комплекс связывается с хроматином, регулирующим транскрипцию (рис. 12). К I уровню репродуктивной системы относится также внутриклеточный медиатор — ц А М Ф (циклический аденозинмонофосфат), регу­лирующий метаболизм в клетках тканей-мишеней. К этому же уровню относятся простагландины (межклеточные регуляторы). Их действие реализуется через цАМФ.

Как уже указывалось, наиболее выраженные циклические изменения проис­ходят в эндометрии. По характеру этих изменений выделяют фазу пролифера­ции, фазу секреции и фазу кровотечения (менструация).

Фаза пролиферации — фолликулиновая (5—14-й дни цикла) продолжается в среднем 14 дней (она может быть короче или длиннее на 3 дня). Она начинается после менструации и заключается в разрастании желез, стромы и сосудов.

Рис. 12. Взаимодействие стероидного гормона и клетки органа-мишени:

Г — гормон; РЦ — рецептор цитоплазматический; ГРЦ — комплекс гормон — рецептор

цитоплазматический; ЯР  — ядерный рецептор; ЯРРЦГ —  комплекс ядерный

рецептор  —  рецептор цитоплазматический  —  гормон

Фаза секреции (лютеиновая) длится 14 дней (+1 день) и непосредственно связана с активностью желтого тела. Она характеризуется тем, что эпителий желез начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген. В ранней стадии фазы секреции (15—18-й день) по­являются первые признаки секреторных превращений. Железы становятся бо­лее извитыми, просвет их несколько расширен. Во всех железах эндометрия появляются крупные субнуклеарные вакуоли, оттесняющие ядро к центру клет­ки. В вакуолях обнаруживается гликоген. В поверхностных слоях эндометрия иногда могут наблюдаться очаговые кровоизлияния, произошедшие во время овуляции и связанные с кратковременным снижением уровня эстрогенов.

В средней стадии фазы секреции (19—23-й день), когда имеет место макси­мальная концентрация прогестерона и повышение уровня эстрогенов, функцио­нальный слой эндометрия становится более высоким (его толщина достигает 8—10 мм) и отчетливо разделяется на 2 слоя. Глубокий (губчатый, спонгиоз-ный) слой, граничащий с базальным, содержит большое количество сильно из­витых желез и небольшое количество стромы. Плотный (компактный) слой составляет 1/4—1/5 толщины функционального слоя. В нем меньше желез и больше соединительнотканных клеток. В просвете желез находится секрет, со­держащий гликоген и кислые мукополисахариды. Наивысшая степень секреции обнаруживается на 20—21-й день. К 20-му дню в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических и фибринолитических ферментов. На 20—21-й день цикла в строме эндометрия возникают децидуальноподобные превращения (клетки компактного слоя становятся крупными, округлой или полигональной формы, в их цитоплазме появляется гликоген). Спиральные ар­терии резко извиты, образуют «клубки» и обнаруживаются во всем функцио­нальном слое. Вены расширены. В средней стадии фазы секреции происходит имплантация бластоцисты. Самые лучшие условия для имплантации представ­ляют структура и функциональное состояние эндометрия на 20—22-й день (6— 8-й дни после овуляции) 28-дневного менструального цикла. Поздняя стадия фазы секреции (24—27-й день) в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемых им гормонов характеризуется нару­шением трофики эндометрия и постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. Уменьшается высота эндометрия (примерно на 20—30% по сравне­нию со средней стадией фазы секреции), сморщивается строма функционально­го слоя, усиливается складчатость стенок желез, и они приобретают звездчатые или пилообразные очертания. Из зернистых клеток стромы эндометрия выде­ляются гранулы, содержащие релаксин. Последний способствует расплавлению аргирофильных волокон функционального слоя, подготавливая менструальное отторжение слизистой оболочки. На 26—27-й день цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарное расширение капилляров и очаговые кровоизлияния в строму. Состояние эндометрия, подготовленного таким образом к распаду и отторжению, называется анатомической менструацией и обнаружи­вается за сутки до начала клинической менструации.

Фаза кровотегения (менструация) включает десквамацию и регенерацию эн­дометрия. В связи с регрессом, а затем и гибелью желтого тела и резким спадом содержания гормонов в эндометрии нарастают гипоксия и те расстройства, кото­рые начались еще в поздней стадии фазы секреции. В связи с длительным спазмом артерий наблюдается стаз крови, образование тромбов, повышенная проницаемость и ломкость сосудов, кровоизлияния в строму, лейкоцитарная ин­фильтрация. Развивается некробиоз ткани и ее расплавление. Вслед за длитель­ным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение, сопровождающееся усиленным притоком крови и разрывом стенки сосудов. Происходит отторжение (десквамация) некротизированных отделов функционального слоя эндометрия. Полное отторжение обычно заканчивается на 3-й день цикла.

Регенерация (3—4-й день цикла) происходит после отторжения некротизиро-ванного функционального слоя из тканей базального слоя (краевых отделов же­лез). В физиологических условиях на 4-й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки эпителизируется.

II уровень репродуктивной системы — яичники. В них происходит рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, синтез стероидов. Основная масса фолликулов (90%) претерпевает атретические изменения. И лишь небольшая часть фолликулов проходит цикл развития от примордиального до преовуляторного фолликула, овулирует и превращается в желтое тело. У челове­ка на протяжении одного менструального цикла развивается только один фол­ликул. Доминантный фолликул в первые дни менструального цикла имеет диа­метр 2 мм, а к моменту овуляции (в среднем за 14 дней) увеличивается до 21 мм. Объем фолликулярной жидкости увеличивается в 100 раз. Количество клеток гранулезы увеличивается с 0,5х10⁶ до 50х10⁶.

Этапы развития доминантного фолликула. Примордиальный фолликул со­стоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом уплощенных клеток фоллику­лярного эпителия (рис. 13). В процессе созревания фолликула яйцеклетка уве­личивается в размере, клетки фолликулярного эпителия размножаются и округляются, образуется зернистый слой фолликула (stratum granulosum). В гра­нулезных клетках зреющего фолликула имеются рецепторы к гонадотропным гормонам, определяющие чувствительность яичников к гонадотропинам и регу­лирующие процессы фолликуло- и стероидогенеза. В толще зернистой оболоч­ки за счет секреции и распада клеток фолликулярного эпителия и транссудата из кровеносных сосудов появляется жидкость. Яйцеклетка оттесняется жидко­стью к периферии, окружается 17—50 рядами клеток гранулезы. Возникает яйценосный холмик (cumulus oophorus). В граафовом пузырьке яйцеклетка ок­ружена стекловидной оболочкой (zona pellucida). Строма вокруг зреющего фолликула дифференцируется на наружную (tunica externa thecae folliculi) и внутреннюю покрышки фолликула (tunica interna thecae folliculi). Зреющий фол­ликул превращается в зрелый.

В фолликулярной жидкости резко увеличивается содержание эстрадиола (Е²) и фолликулостимулирующего гормона. Подъем уровня Е² стимулирует выброс лютеинизирующего гормона и овуляцию. Фермент коллагеназа обеспечивает изменения в стенке фолликула (истончение и разрыв). Играют роль в разрыве преовуляторного фолликула простагландины и ПГЕ²) и протеолитические ферменты, содержащиеся в фолликулярной жидкости, а также окситоцин и релаксин.

яйцеклетка; 2  — клетки фолликулярного эпителия; 3  —  наружная покрышка фолликула; 4  —  внутренняя  покрышка фолликула

На месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело, клетки кото­рого секретируют прогестерон, эстрадиол и андрогены. Полноценное желтое тело образуется только тогда, когда в преовуляторном фолликуле содержится достаточное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепто­ров ЛГ.

Стероидные гормоны продуцируются клетками гранулезы, клетками theca folliculi  interna  и в  меньшей степени  клетками theca folliculi externa.  Клетки гранулезы и тека-клетки участвуют в синтезе эстрогенов и прогестерона, а клетки theca folliculi externa — в синтезе андрогенов 

Исходным материалом для всех стероидных гормонов является холестерол, образующийся из ацетата или липопротеидов низкой плотности. Он поступает в яичник с током крови. В синтезе стероидов на первых этапах участвуют ФСГ и ЛГ, ферментные системы — ароматазы. Андрогены синтезируются в тека-клет-ках под влиянием ЛГ и с током крови попадают в гранулезные клетки. Конеч­ные этапы синтеза (превращения андрогенов в эстрогены) происходят под вли­янием ферментов.

В клетках гранулезы образуется белковый гормон — ингибин, тормозящий выделение ФСГ. В фолликулярной жидкости, желтом теле, матке и маточных трубах обнаружен окситоцин. Окситоцин, секретируемый яичником, оказывает лютеолитическое действие, способствуя регрессу желтого тела. Вне беременности в клетках гранулезы и желтого тела очень мало релаксина, а в желтом теле при беременности его содержание возрастает во много раз. Релаксин оказывает токо-литическое действие на матку и способствует овуляции.

I I I уровень — передняя доля гипофиза (аденогипофиз). В аденогипофизе сек-ретируются гонадотропные гормоны: фолликулостимулирующий, или фоллитро-пин (ФСГ); лютеинизирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); другие тропные гормоны: тиреотропный гормон, тиротропин (ТТГ); соматотропный гор­мон (СТГ); адренокортикотропный гормон, кортикотропин (АКТГ); мелано-стимулирующий, меланотропин ( М С Г ) и липотропный ( Л П Г ) гормоны. ЛГ и Ф С Г являются гликопротеидами, ПрЛ — полипептидом.

Железой-мишенью для ЛГ и ФСГ является яичник. ФСГ стимулирует рост фолликула, пролиферацию клеток гранулезы, образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы. ЛГ стимулирует образование андрогенов в тека-клетках. ЛГ и Ф С Г способствуют овуляции. ЛГ стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы после овуляции.

Основная роль пролактина — стимуляция роста молочных желез и регуляция лактации. Он оказывает гипотензивное действие, дает жиромобилизующий эф­фект. Повышение уровня пролактина тормозит развитие фолликулов и стерои-догенез в яичниках.

IV уровень репродуктивной системы — гипофизотропная зона гипоталамуса: вентромедиальные, дорсомедиальные и аркуатные ядра. В этих ядрах образуют­ся гипофизотропные гормоны. Выделен, синтезирован и описан рилизинг-гор-мон — люлиберин. Выделить и синтезировать фоллиберин до настоящего време­ни не удалось. Поэтому гипоталамические гонадотропные либерины обозначают ГТ-РГ, так как рилизинг-гормон стимулирует выделение как ЛГ, так и ФСГ передней долей гипофиза.

ГТ-РГ гипоталамуса из аркуатных ядер по аксонам нервных клеток попадает в терминальные окончания, тесно соприкасающиеся с капиллярами медиальной возвышенности гипоталамуса. Капилляры формируют портальную кровеносную систему, объединяющую гипоталамус и гипофиз. Особенностью этой системы является возможность тока крови в обе стороны, что важно в осуществлении механизма обратной связи. Нейросекрет гипоталамуса оказывает биологическое действие на организм различными путями.

Основной путь — парагипофизарный — через вены, впадающие в синусы твер­дой мозговой оболочки, а оттуда в ток крови. Трансгипофизарный путь — через систему воротной вены к передней доле гипофиза. Обратное влияние на гипота­ламус  (стероидный контроль половых органов)  осуществляется через вертебральные артерии. Секреция ГТ-РГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем ритме с частотой примерно один раз в час. Этот ритм получил название цирхорального (часового). Он формируется в пубертат­ном возрасте и является показателем зрелости нейросекреторных структур гипо­таламуса. Цирхоральная секреция ГТ-РГ запускает гипоталамо-гипофизарно-яич-никовую систему. Под влиянием ГТ-РГ происходит выделение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза.

В модуляции пульсации ГТ-РГ играет роль эстрадиол. Величина выбросов ГТ-РГ в преовуляторный период (на фоне максимального выделения эстрадио-ла) значительно выше, чем в раннюю фолликулиновую и лютеиновую фазы. Частота выбросов остается прежней. В дофаминергических нейронах аркуатного ядра гипоталамуса есть рецепторы эстрадиола.'

Основная роль в регуляции выделения пролактина принадлежит дофаминер-гическим структурам гипоталамуса. Дофамин (ДА) тормозит выделение пролак-тина из гипофиза. Антагонисты дофамина усиливают выделение пролактина.

V уровень в регуляции менструального цикла — надгипоталамические це­ребральные структуры. Воспринимая импульсы из внешней среды и от интеро-рецепторов, они передают их через систему передатчиков нервных импульсов (нейротрансмиттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.

В эксперименте показано, что в регуляции функции гипоталамических нейро­нов, секретирующих ГТ-РГ, ведущая роль принадлежит дофамину, норадреналину и серотонину. Функцию нейротрансмиттеров выполняют нейропептиды морфи-ноподобного действия (опиоидные пептиды) — эндорфины ( Э Н Д ) и энкефалины ( Э Н К ) . О н и регулируют гонадотропную функцию гипофиза. Э Н Д подавляют сек­рецию ЛГ, а их антагонист — налоксон — приводит к резкому повышению секре­ции ГТ-РГ. Считают, что эффект опиоидов осуществляется за счет изменения содержания ДА (ЭНД снижают синтез ДА, вследствие чего стимулируется секре­ция и выделение пролактина).

В регуляции менструального цикла участвует кора большого мозга. Име­ются данные об участии амигдалоидных ядер и лимбической системы в нейро-гуморальной регуляции менструального цикла. Электрическое раздражение амигдалоидного ядра (в толще больших полушарий) вызывает в эксперименте овуляцию. При стрессовых ситуациях, при перемене климата, ритма работы наблюдаются нарушения овуляции. Нарушения менструального цикла реали­зуются через изменение синтеза и потребления нейротрансмиттеров в нейро­нах мозга.

Таким образом, репродуктивная система представляет собой суперсистему, функциональное состояние которой определяется обратной связью входящих в нее подсистем. Регуляция внутри этой системы может идти по длинной петле обратной связи (гормоны яичника — ядра гипоталамуса; гормоны яичника — гипо­физ), по короткой петле (передняя доля гипофиза — гипоталамус), по ультракорот­кой (ГТ-РГ — нервные клетки гипоталамуса). Обратная связь может быть как отри­цательной, так и положительной. При низком уровне эстрадиола в раннюю фолликулярную фазу усиливается выделение ЛГ передней долей гипофиза — отри­цательная обратная связь. Овуляторный пик выделения эстрадиола вызывает выброс ФСГ и ЛГ — положительная обратная связь. Примером ультракороткой отрицательной связи может служить увеличение секреции ГТ-РГ при снижении его концентрации в нейросекреторных нейронах гипоталамуса.

Помимо циклических изменений в системе гипоталамус—гипофиз—яични­ки и в органах-мишенях на протяжении менструального цикла имеют место циклигеские изменения функционального состояния многих систем («менструаль­ная волна»). Эти циклические изменения у здоровых женщин находятся в преде­лах физиологических границ.