Гетеросексуальное преждевременное половое развитие

Гетеросексуальным ППР называют появление признаков полового созревания противоположного (мужского) пола у девочек в первом десяти­летии жизни. Наиболее частой клинической формой гетеросексуального ППР является патология, получившая название «адреногенитальный синдром» (АГС), который известен среди клиницистов как врожденная гиперплазия надпочечников, ложный женский гермафродитизм или преждевременное по­ловое созревание девочек по гетеросексуальному типу.

Этиология, патогенез. АГС является следствием врожден­ного дефицита ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гор­монов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителями дефектного гена могут быть и мужчины, и жен­щины.

Гиперпродукция андрогенов в коре надпочечников при врожденном АГС является следствием моногенной мутации, врожденного генетически обуслов­ленного дефицита ферментной системы С21-гидроксилазы. При этом нару­шается синтез кортизола — основного глюкокортикоидного гормона коры надпочечников, образование которого уменьшается. При этом по принципу обратной связи возрастает образование АКТГ в передней доле гипофиза и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых вследствие де­фицита энзима образуются андрогены.

Основным субстратом стероидных гормонов в надпочечниках (как и в яичниках) является холестерин, из которого через прегнеиолои образуются 3 основные группы стероидов с различным биологическим действием: 1) минералокортикоиды, регулирующие водный и минеральный обмен (клубочковая зона); 2) глюкокортикоиды, участвующие в белковом, жировом, углевод­ном обмене, обладающие массивным противовоспалительным и тормозящим иммунные реакции действием, играющие ведущую роль в процессах адапта­ции организма (пучковая зона); 3) гормоны сетчатой зоны — андрогены (сильные — тестостерон, слабые — ДЭА, ДЭА-С, андростендион) и образую­щиеся в ней в небольших количествах эстрадиол и эстрон. В физиологиче­ских условиях андрогены синтезируются в женском организме в небольших количествах.

Описано 6 форм дефицита разных ферментных систем. В клинической практике чаще встречаются следующие:

1.   АТС с синдромом потерн соли: дефицит 30—ол-дегидрогеназы приводит к резкому уменьшению образования кортизола, вследствие чего развиваются частая рвота, обезвоживание организма и гиперкалиемия с нарушением сер­дечной деятельности.

2. АТС с гипертензией: дефицит Пр-гидроксилазы приводит к накоплению кортикостерона и как следствие к развитию гипертеизии на фоне нарушения водного и электролитного обмена.

3.   АТС, простая вирилизирующая форма: дефицит С21-гидроксилазы вы­зывает увеличение образования андрогенов и развитие симптомов гиперандрогеннн без существенного снижения синтеза кортизола. Эта форма АТС наиболее часта и составляет до 95 % всех случаев врождеиного АТС. Она не сопровождается соматическими нарушениями развития.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может про­являться в различные периоды онтогенеза; в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную, постпубертатную формы.

Врожденный адреногенитальный синдром. Нарушение функции над­почечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эндокринной железы. Эта форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и переистенцией урогенитального синуса, представляющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открывающегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка нередко ошибаются в определении его пола —девочку с врожденным АГС принимают за мальчика с гипоспадией и крипторхизмом. Следует отметить, что даже при выраженном врожденном АГС яичник и матка развиты правильно, хромосомный набор женский 46,ХХ, так как внутриутробная гиперпродукция андрогенов начи­нается в тот период, когда наружные половые органы еще не завершили половую дифференцировку.

Для этой формы АГС характерна гиперплазия коры надпочечников за счет сетчатой зоны, в которой синтезируются андрогены. Поэтому второе ее на­звание — «врожденная гиперплазия коры надпочечников». В случае выражен­ной вирилизации наружных половых органов, отмечаемой при рождении, эту форму называют ложным женским гермафродитизмом. Это самая частая у женщин форма гермафродитизма среди нарушений половой дифференцировки.

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой АГС раз­вивается картина преждевременного полового созревания по гетеросексуаль­ному типу.

В возрасте 3—5 лет у девочек под влиянием продолжающейся гиперандрогении развивается картина ППР по мужскому типу: начинается и прогрес­сирует вирильный гипертрихоз, в 8—10 лет появляются стержневые волосы на верхней губе и подбородке, «бакенбарды».

Гиперандрогения благодаря выраженному анаболическому действию андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной ткани, происходит бы­стрый рост трубчатых костей в длину, телосложение, распределение мышеч­ной и жировой ткани приобретает мужской тип. У девочек с врожденным АГС к 10—12 годам длина тела достигает 150—155 см, дети уже не растут более, так как происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст детей в это время соответствует 20 годам. Благодаря хорошему развитию мышечной ткани они выглядят, по выражению L. Wikins, как «малень­кие Геркулесы».

Диагностика этой патологии достаточно хорошо разработана и описана в руководствах по детской эндокринологии.

Диагностика. Объективным диагностическим методом является эхоскопия или компьютерная томография. Надпочечники представляются увеличенными, причем сохраняют свою треугольную форму, что свидетель­ствует о гиперпластическом, а не опухолевом процессе.

Самым информативным тестом для диагностики является повышенное содержание 17-КС в моче и/или тестостерона 170НП и ДЭА в крови, нормализующееся после проведения пробы с глюкокортикоидными препара­тами.

Терапию проводят длительно, так как дефицит ферментной системы имеет врожденный характер. Отмена лечения приводит к подъему уровня андрогенов в крови и возврату всех признаков вирилизации. У нелеченых девочек половое развитие по женскому типу не наступает: молочные железы не развиваются, телосложение носит вирильные черты, отмечается первичная аменорея. При своевременном начале лечения удается нормализовать процесс полового развития, менархе наступает своев­ременно, менструации имеют овуляторный характер, развиваются молочные железы; в дальнейшем возможны беременность и роды. При грубой вири­лизации наружных половых органов производится пластическая корригиру­ющая операция: удаление пенисообразного клитора, рассечение передней стенки урогенитального синуса и формирование входа во влагалище.

Дифференциальную диагностику врожденного АТС проводят с вирилизирующей опухолью надпочечников, развившейся у девочек в первое десяти­летие жизни. Отличием клинической картины вирилизирующей опухоли над­почечников является то, что вирилизация наружных половых органов про­является только в увеличении клитора. Урогенитального синуса при вирилизирующих опухолях надпочечников у девочек не бывает, поскольку гиперандрогения начинается после рождения при сформированных по женскому типу наружных половых органах. Интенсивность и темп развития вирильной симптоматики зависят от скорости роста опухоли и количества активных андрогенов, секретируемых ее тканью.

Важнейшим дифференциально-диагностическим тестом является проба с препаратами глюкокортикоидов. После приема этих препаратов содержание 170НП, ДЭА и тестостерона в крови, 17-КС в моче не изменяется, что указывает на автономную секрецию андрогенов тканью опухоли. Важное диагностическое значение имеет одностороннее увеличение надпочечника, выявляемое при проведении компьютерной томографии или эхоскопии.

Лечение опухолей оперативное. Вирилизирующие опухоли надпочечников у детей часто бывают злокачественными. Оперативное удаление опухоли надпочечников производят в специализированных хирургических отделениях.