Главная » Файлы » Заболевания |
[ Скачать с сервера (164.5 Kb) ] | 08.09.2011, 18:01 |
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ (Обзор литературы) Среди гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста патология шейки матки составляет, по данным различных авторов, от 10 до 15%. Возникновение и развитие патологических процессов на шейке матки — достаточно сложный и малоизученный процесс. Между тем во многих странах мира изучению этиологии, патогенеза, диагностики и лечения заболеваний шейки матки уделяется значительное внимание. Это связано прежде всего с тем, что рак шейки матки в настоящее время является самым часто встречающимся онкологическим заболеванием женских половых органов во многих странах мира. Он составляет около 12% злокачественных опухолей, выявляемых у женщин. Многие авторы отмечают определенную этапность и стадийность патологических процессов шейки матки в процессе канцерогенеза. Так, выделяют фоновые и предраковые заболевания, рак in situ и распространенный рак шейки матки. В связи с этим изучение как доброкачественных, так и предраковых заболеваний имеет большое значение в плане профилактики рака шейки матки. Многочисленные эпидемиологические исследования в различных странах мира способствуют уточнению этиопатогенетических и клинико-диагностических особенностей заболеваний шейки матки. По данным литературы определенную роль в развитии заболеваний шейки матки играют национальные, климато-географические и социально-экономические факторы. И.Глисман (1967), Н.С.Киселева (1971), ОЛ.Смахтина (1975) провели эпидемиологические исследования в среднеазиатских республиках. На 1000 осмотренных в Таджикистане предопухолевые заболевания шейки матки у коренных жительниц встречались в 4 раза реже в сравнении с некоренными, а у городских жительниц чаще, чем у сельских. В Киргизской ССР наибольшая заболеваемость предраком шейки матки была обнаружена у табаководов зоны Таласа и в Ошской области. В Казахской ССР наибольшая заболеваемость предопухолевыми заболеваниями выявлена у русских, белорусок, украинок по сравнению с тюркскими женщинами (казашки, уйгурки, узбечки, татарки), что, по-видимому, могло быть связано с особенностями быта, обычаев, гигиенических навыков. По данным исследований, проведенных в 70-х годах в Грузинской ССР, рак шейки матки встречается в 2,5 раза чаще у некоренного населения республики. В 5 раз выше рак шейки матки регистрируется в Абхазии, чем в Аджарии (Чаркви-ани Л.И., 1970). Авторы объясняют этот факт тем, что население Аджарии исповедует ислам, то есть достаточно широко распространена циркумцизия у мужчин. М.Г.Гаджиева на основании исследований, проведенных в Азербайджанской ССР в 1954—1963 гг., приводит данные о том, что частота рака шейки матки в этой республике в 2 раза меньше общесоюзных. Причем рак шейки матки в 4 раза чаще встречается у городских жительниц по сравнению с сельскими и заболеваемость чаще регистрируется у проживающих в низменных и предгорных районах (до 500 м над уровнем моря). При изучении краевых особенностей рака шейки матки в Казахстане С.Н.Нугманов и соавт. (1970) выявили, что наиболее высокая заболеваемость и смертность регистрируются в Восточно-Казахстанской области и Алма-Ате, а самая низкая — в Чимкентской и Кзыл-Ордынской областях. Наиболее часто заболевание диагностируется у городских жителей. У коренного населения Казахстана рак шейки матки встречается в 2,5 раза реже, чем у некоренного. В последнее время, по данным различных авторов, установлена связь между преимущественным развитием патологических процессов на шейке матки (вплоть до развития предраковых заболеваний и рака шейки матки) у различных национальных групп населения, а также у иммигрантов. Так, по данным T.K.Young и соавт. (2000), рак шейки матки встречается гораздо чаще среди некоренного населения Манитоба (Канада), чем коренного. M.R.Partin и соавт. (1999) провели исследование по эпидемиологии рака среди американских индейцев. Авторы показали, что частота рака шейки матки немного выше, чем у американок европеоидной расы, а частота рака молочной железы — достоверно ниже. HJ.Lynch и M.A.Rahim (1981) в своем исследовании определили, что для «бедных» стран так называемого третьего мира основными формами рака являются рак шейки матки и ротовой полости. По данным R.G.Fruchter и соавт. (1990), процент рака шейки матки среди англоговорящих иммигранток с Карибских островов несколько ниже, чем среди темнокожего населения США и выходцев с Гаити. T.M.Becker и соавт. (1991) исследовали 1603 беспорядочно отобранных испанок, натуральных американок и белых женщин неиспанок в Нью-Мексико. Обнаружено, что 9% обследованных были ВПЧ-положи-тельны. Из них 13,7% — неиспанок, 9,7% — испанок и 6,6% — натуральных американок. Распространенность ВПЧ была отчетливо связана с молодым возрастом (14—19 лет). G.E.Hen-dershot (1987) отмечает религиозные и национальные различия в частоте рака шейки матки. Автор отмечает, что эти различия скорее всего связаны с особенностями гигиенических навыков, предпочтением барьерных методов контрацепции среди негроидной и европеиоидной рас, а также различных религиозных групп. Так, среди евреек, африканок и некоторых представителей религиозных групп среди европеиоидной расы повышенная частота рака шейки матки может быть связана с тем, что эти женщины не используют барьерные методы контрацепции. По данным того же автора, в исследовании 1982 г. отмечается, что повышенная частота рака шейки матки регистрируется у женщин, имеющих низкий социально-экономический статус и проживающих в сельских регионах страны. C.W.Crit-chlow и соавт. (1995) сообщают о более высокой частоте эктопии шейки матки и экзоцервицита у женщин, использующих частые спринцевания. В последнее время публикации, посвященные крупномасштабным эпидемиологическим исследованиям, отсутствуют. На протяжении многих десятков лет учеными высказывалось предположение о главенствующей роли инфекционного фактора в генезе рака шейки матки, причем значительное количество инфекций нижнего отдела генитального тракта женщин считалось этиологическим фактором. В настоящее время наибольший интерес среди инфекций, передающихся половым путем, представляют хламидии и папилломавирусы. Это связано отчасти с высокой частотой выявления данных инфекций у гинекологических больных. Среди пациенток с патологией шейки матки хламидии обнаруживаются в 40-49% случаев (Кутлин А.В. и др., 1996). У 11-46% сексуально-активных женщин в тканях мочеполового тракта обнаруживается ДНК вируса папилломы человека (Donnelly J. et al., 1996). Особое значение приобретает тот факт, что наибольшая частота инфицированности выявляется в молодом возрасте. Так, по данным M.Delcroix (1994), около 86% всех новых случаев урогенитального хламидиоза и папилломави-русной инфекции (ПВИ) отмечается у пациенток моложе 30 лет. А.С.Прозоров и соавт. (1996) установили взаимосвязь лейкоплакии шейки матки с инфицированностью вирусом простого герпеса 2-го типа и цитомегаловирусом. Однако в настоящее время ключевой концепцией этиопа-тогенеза рака шейки матки признана вирусная гипотеза, в которой ведущая роль отдается папилломавирусной инфекции. История развития биологии ПВИ связана с развитием лабораторных технологий. Только в 80-х годах XX в. был идентифицирован самый высокоонкогенный тип вируса папилломы человека (ВПЧ) — 16-й. Особую роль в развитии представлений о роли ВПЧ в генезе заболеваний шейки матки сыграло открытие полимеразной цепной реакции (ПЦР), благодаря которой была выявлена высокая связь ВПЧ и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). В настоящее время идентифицировано более 100 различных типов ВПЧ, из которых 30 инфицируют генитальный тракт человека. Нумерация типов ВПЧ идет от времени открытия типа вируса. Выделяют типы, подтипы и варианты типа вируса по различиям в составе ДНК. Различия в составе ДНК между типами вируса составляют более 10%, между подтипами от 2 до 10%, между вариантами типа вируса — менее 2%. Кроме того, среди типов ВПЧ-инфекции выделяют группы различного онкологического риска. Так, к низкому онкологическому риску относят ВПЧ 11,6,40,42,43,44 и 61-го типов; к среднему риску — 30, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58; к высокому риску — 16, 18 и 31 -го типы вируса. По данным J.J.Curter и соавт. (1996) выявление серопози-тивного вируса папилломы человека типа 16 в 5,7 раза увеличивает вероятность развития плоскоклеточных интраэпите-лиальных поражений, чем выявление ВПЧ 16-го типа без обнаружения в организме антител к нему. M.M.Schiffrnan и соавт. (1995) при обследовании 500 больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией так описывают эпидемиологический профиль: это женщины с ранним началом половой жизни, имеющие большое количество половых партнеров, курящие большое количество сигарет в день и имеющие низкий социально-экономический статус. 76% таких пациенток были ВПЧ-положительны. Идентификация ВПЧ-инфекции при различной патологии шейки матки имеет также географические особенности. В различных регионах мира выявляются различные типы па-пилломавирусной инфекции. Так, в 1993 г. в Тайване обследовано 43 больных раком шейки матки. 72% из них были ВПЧ-положительны. ВПЧ 16-го типа выявлен у 15% больных, 18-го типа — у 2 больных; 11, 33, 52, 58-го соответственно по одной больной, ВПЧ 31 и 42-го типа не идентифицирован. У 5 больных ВПЧ не был обнаружен. D.B.Thomas и соавт. (2001) при обследовании 190 больных с распространенным раком шейки матки и 75 больных с раком in situ в Бангкоке выявили ВПЧ у 79 и 57% больных соответственно. При типировании вирусов были обнаружены 16 и 18-е типы, а 31, 33, 35 и 39-е не были идентифицированы. Причем такие факторы, как курение, цервикальные инфекции, низкий социально-экономический статус, имели значение для развития только рака in situ, но не для распространенного рака шейки матки. У ВПЧ-положительных больных с раком in situ, по данным авторов, в 4 раза чаще развивался агрессивный рак шейки матки, чем у ВПЧ-отрицательных. По данным TSasagawa и соавт. (2001), 11, 39, 42, 44, 53, 59, 62 и 66-й типы ВПЧ связаны с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени; типы 16, 18, 31, 51, 52, 58 — с плоскоклеточным раком шейки матки; 16 и 18-й типы — с аденокарциномой; 6 и 11-й — с кондиломами; 16, 51, 52, 58-й — с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени. По данным D.Eschle и соавт. (1992), имеются географические особенности нуклеотидной последовательности гена Е7 вируса папилломы человека 16 и 18-го типов в Танзании и Германии. Авторы предполагают, что подобные географические особенности существуют и в других регионах мира. C.Kammer и соавт. (2000) считают, что по антигенному составу ВПЧ 16-го типа можно выделить азиатско-американский, северо-американский, европейский и африканский типы вируса. Однако, согласно результатам других авторов, производивших исследования папилломавирусной инфекции человека в Колумбии и Испании, теория географической распространенности ВПЧ-инфекции недостаточно убедительна. По данным исследований, проведенных в Коста-Рике в 2001 г., отмечается высокая распространенность ВПЧ-ин-фекции у больных с CIN. J.Dillner и соавт. (1994) показали, что основным инфекционным агентом у больных раком шейки матки в Северной Швеции является вирус папилломы человека 16-го типа. По данным Н.С.Киселевой (1967), предопухолевые заболевания шейки матки в 2 раза чаще встречаются у коренных жительниц Киргизии по сравнению с русскими. При изучении заболеваемости шейки матки в Казахстане О.Л.Смахтина (1975) отметила, что самая низкая частота заболеваний шейки матки регистрируется у коренных жительниц, представителей тюркской группы. Автор связывает данный факт с особенностями быта, обычаев, гигиенических навыков, а также невысоким количеством абортов у данной группы населения. Частота предопухолевых заболеваний шейки матки не связана с принадлежностью к той или иной этнической группе, а скорее зависит от места жительства. Благодаря последним эпидемиологическим исследованиям установлено, что риск ПВИ выше у некоренного населения региона и ми фантов из других регионов. Так, у мексиканок, рожденных в США, регистрируются более низкие уровни ВПЧ-инфекции, чем у мексиканок, рожденных в Мексике и проживающих в США (Giuliano A.R. et al., 2001). Авторы исследования предполагают, что в этом случае имеет значение сексуальное поведение мужчин. Распространенность ВПЧ-инфекции среди американских мексиканок составляет 14,4%. ВПЧ 16-го типа, по данным авторов, одинаково распространен в США и в Мексике. Самая высокая заболеваемость отмечена в возрасте 16—25 лет — 25%; самая низкая в возрасте 56—65 лет — 5,3%. По данным T.Nyari и соавт. (2001), обследовавших 728 жительниц Венгрии, распространенность папилломавирусной инфекции гениталий составляет 14%. Авторами выявлены «маркеры» ПВИ: возраст моложе 24 лет, нерегулярная половая жизнь, курение, аномальная цитологическая картина в цервикальных мазках, наличие кондилом и генитального рака у кого-либо из членов семьи, а также проживание в регионе с высоким уровнем безработицы. Использование презерватива снижает риск заражения папилломавирусной инфекцией гениталий, причем независимо от того, какой именно фактор риска присутствует у данной пациентки. D.B.Mak и соавт. (1993) при обследовании коренных жительниц Австралии отметили, что частота диспластических поражений шейки матки у них ниже, чем в целом по данной территории. У 1,6% больных обнаружена CIN, у 2,6% получены данные о заражении ВПЧ; в возрастной группе от 15 до 19 лет выявляемость CIN составила 4,7%. По данным различных авторов восприимчивость цервикального эпителия к вирусу папилломы человека связана с генетической предрасположенностью. В геноме человека открыт белок р53. Исследованием его структуры занимаются ведущие биологи мира, считая, что он является узловой точкой генома, изменения в которой запускают развитие опухоли. В 1990 г. были определены функции р53 в нормальных клетках как гена — супрессора опухолевого роста. В литературе достаточно широко обсуждалась роль других инфекционных факторов в этиологии заболеваний шейки матки. S.Graham и соавт. (1985) высказали предположение, что рак шейки матки ассоциирован с вирусом простого герпеса 2-го типа. N.Reesink-Peters и соавт. (2001) изучали присутствие антител к Chlamidia trachomatis при цервикальной инт-раэпителиальной неоплазии и не выявили никакой взаимосвязи. J.Dillner и соавт. (1994) исследовали антитела к хламидиям, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна— Барр, вирусу простого герпеса 2-го типа и вирусу папилломы человека 16 и 18-го типа у 94 больных раком шейки матки в Финляндии. Были выявлены повышенные уровни антител к ВПЧ 16 и 18-го типа, а также небольшое увеличение титра анти-хламидийных антител. В некоторых исследованиях (Critc-hlow C.W. et ah, 1995) показана взаимосвязь выявления хла-мидий при эктопии шейки матки, ассоциированной с экзо-цервицитом. Хронические экзоцервициты чаще всего обнаруживаются при сочетании кондилом шейки матки и CIN с эктопией, что объясняется благоприятными условиями для внедрения и колонизации этих микроорганизмов в цилиндрическом эпителии. K.A.Ward и соавт. (1994), обследовав 212 пациенток, обратившихся с жалобами на аногенитальные бородавки, в 56% при кольпоскопии и в 32% случаев при цитологическом исследовании цервикальных мазков обнаружили патологию шейки матки. Многие исследователи отмечают «высокую возможность ассоциации между хламидиями и цервикальной интраэпите-лиальной неоплазией» (Carta G. et ah, 1994; Schneider A. et ah, 1996). R.Cartier и I.Cartier (1993) предлагают диспластические процессы шейки матки трактовать как заболевание, передающееся половым путем. При этом данное положение авторы аргументируют следующими доводами: 1) рак шейки матки очень редко наблюдается у монашек; 2) частота рака шейки матки в 3,5 раза выше у женщин, мужья которых страдают раком полового члена; 3) цервикальная интраэпителиальная неоплазия часто сочетается с большинством заболеваний, передающихся половым путем. В ряде эпидемиологических исследований было отмечено снижение заболеваемости раком шейки матки у женщин, чьи мужья подвергались циркумцизии. Этот факт связывали с возможным канцерогенным действием смегмы. В других исследованиях авторы, пытаясь объяснить отсутствие рака шейки матки у девственниц и монахинь, высказывали предположение о канцерогенности содержащихся в сперме гисто-нов и протаминов, которые в культуре ткани вызывали ати-пию многослойного эпителии шейки матки (Киселев Ф.Л., 1990). Курение также относят к одному из вероятных факторов риска патологии шейки матки. По данным некоторых авторов курение ассоциировано с цервикальной интраэпители-альной неоплазией и раком шейки матки. Причем риск заболевания повышается с увеличением количества сигарет в день и продолжительностью курения. Риск рака шейки матки не \ изменяется при продолжительности курения менее 20 лет, а риск CIN четко коррелирует с продолжительностью курения. S.F.Daly и соавт. (1998) доказали, что у женщин, выкуривающих более 20 сигарет в день, риск плоскоклеточных инт-раэпителиальных поражений высокой степени увеличивается в 5 раз. По данным S.E.Barton и соавт. (1989), в цервикальной слизи курящих женщин обнаружены производные никотина, которые снижают число клеток Лангерганса в шейке матки, что приводит к персистенции вируса папилломы человека. Кроме того, продукты метаболизма никотина могут индуцировать мутации, способствуя процессу канцерогенеза. Следовательно, присутствующие в табачном дыме канцерогены могут действовать на разных этапах изолированно или в сочетании с ВПЧ. Однако F.X.Bosch и соавт. (1992) отмечают слабую корреляцию курения с раком шейки матки по сравнению с другими факторами риска. В литературе обсуждается возможность диетической детерминированности заболеваний шейки матки. Так, по данным K.A.Keefe и соавт. (2001), у ВПЧ-отрицательных женщин с CIN, на протяжении 2 лет принимавших каротин (30 мг/сут.), отмечен регресс плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени в 30% случаев, высокой степени — в 18% случаев. В случае ВПЧ-положительных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений такой корреляции не наблюдалось. R.Herrero и соавт. (1991) показали, что витамин С, каро-тиноиды в сочетании с витамином С снижают риск развития рака шейки матки. Однако, по данным К.МаШо и соавт. (1990), не выявлено никакой взаимосвязи между повышенным или недостаточным потреблением витаминов А и С, фолиевой кислоты, каротиноидов с развитием рака шейки матки. Большой практический интерес представляет влияние различных методов контрацепции на возникновение генитальных инфекций и патологии шейки матки. Для профилактики инфекций, передающихся половым путем, наиболее предпочтительны барьерные методы контрацепции. D.B.Thomas и соавт. (1996) при изучении анамнеза больных раком шейки матки установили, что длительное использование эстроген-гестагенных препаратов с целью контрацепции увеличивает риск развития рака шейки матки. Риск развития рака также возрастает и при использовании КОК с повышенным содержанием гестагенов. По данным M.M.Madeleine и соавт. (2001), риск развития рака шейки матки у женщин с ВПЧ-инфекцией повышается при длительным (более 12 лет) использовании оральных контрацептивов. C.Morrison и соавт. (2001), изучая влияние гормональной контрацепции на возможность развития цервикальной инфекции, установили, что прием комбинированных оральных контрацептивов не ассоциируется с инфекциями экзоцервикса. Использование Депо-Провера, как считают некоторые авторы, связано с повышенным риском инфекционных поражений шейки матки у пациенток до 18 лет. Однако, по данным N.Munos и соавт. (1999), использование контрацепции независимо от метода снижает заболеваемость папилломавирусной инфекции. M.SchiffH соавт. (2000) выявили факторы риска цервикальной интраэпителиальной неоплазии среди индианок американского происхождения и установили, что риск развития CIN увеличивается при использовании внутриматочной контрацепции женщинами с ВПЧ-инфекциями. Оральная контрацепция положительно коррелирует с эктопией шейки матки, особенно в присутствии цервикальной инфекции. B.Kaplan и соавт. (1998) сообщают, что при цитологически выявленной дисплазии шейки матки на фоне длительного (более 5 лет) использования внутриматочного контрацептива, изменения в цервикальных мазках исчезают самостоятельно после извлечения ВМС. D.B.Thomas и соавт. (1996) при исследовании 225 больных раком шейки матки в Таиланде установили, что большое количество половых партнеров увеличивает риск заболевания. Авторы предположили, что повышенная частота рака шейки матки у женщин, вступивших в брак после 30 лет, может быть связана с тем, что до женитьбы их мужья пользовались услугами проституток. При исследовании риска развития рака шейки матки среди семейных пар установлено, что риск заболевания повышается в 5,2 раза в семьях, в которых один из супругов имел 20 и более половых партнеров в течение жизни. F.X.Bosch и соавт. (1994) провели исследование женщин групп повышенного риска в Испании и Колумбии. Была выявлена зависимость между риском развития рака шейки матки, большим количеством половых партнеров и продолжительностью партнерства, ВПЧ-инфек-цией. Авторами сделан вывод, что повышенный риск рака шейки матки в Латинской Америке связан с эндемическими особенностями ВПЧ-инфекции и недостаточной элиминацией вируса в группах повышенного риска. Интересные данные получены при изучении влияния беременности и родов на частоту заболеваний шейки матки. По данным N.Munos и соавт. (1999), не обнаружена связь между выявляемостью ДНК ВПЧ и количеством родов. В возникновении предраковых состояний шейки матки многие исследователи придают большое значение родовой травме и травме после искусственного аборта. Чем больше родов в анамнезе, тем реже выявляется рак шейки матки, и чем больше абортов, тем чаще заболеваемость раком шейки матки. В.Н.Вехнов-ский (1984) при обследовании в течение 3 лет женщин после искусственного аборта отметил различную патологию шейки матки. Причем заболеваемость была выше в группе пациенток, у которых срок беременности при медицинском аборте составлял 11—12 нед. Исследование «случай-контроль» в 8 городах Франции в 1984 г. показало, что у женщин с двумя и более абортами в анамнезе риск заболевания раком шейки матки в 5 раз выше, чем у не имевших искусственных абортов. Эпидемиологические исследования, проведенные в 70-х годах в Армянской ССР, показали, что основная масса случаев рака шейки матки регистрируется в 3 городах республики — Ереване, Кировокане и Ленинакане, где в то время производилось больше всего искусственных абортов. Канцерогенное действие аборта может быть связано с механической травмой эндоцервикса и возможной инфекцией. В результате этого нередко развивается хронический воспалительный процесс, на фоне которого могут возникать клеточная атипия и дисплазия эпителия шейки матки. Роли механической травмы как возможного фактора нарушения регенерации в зоне эктопии шейки матки посвящены и исследования последних лет. KJ.Syrjanen (1996) показал, что церви-кальная эктопия встречается в 2 раза чаще на передней губе шейки матки по сравнению с другими локализациями. Цилиндрический эпителий в силу своего однорядного строения является наиболее уязвимым к механическому повреждению. По данным G.Tordjman (1976), во время полового акта контакт полового члена у женщин, имеющих матку в положении anteflexio, происходит преимущественно с передней губой шейки матки; при положении матки в retroflexio — с задней вне зависимости от выбранной парой позы. Факторами механической травмы цилиндрического эпителия цервикального канала могут быть барьерные средства контрацепции и влагалищные тампоны типа «Тампакс» (Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г., 2002). Различные авторы указывают на роль профессиональных вредностей в этиопатогенезе заболеваний шейки матки. О.Л.Смахтина (1975) отмечает более высокую частоту заболеваний шейки матки у работниц табачной и нефтеперерабатывающей промышленности. Причем самая высокая заболеваемость регистрируется у женщин, имеющих непосредственный контакт с вредными веществами. A.Blair и соавт. (1979) провели анализ 330 смертей работниц прачечных и химчисток. Среди данной когорты женщин отмечен увеличенный риск развития рака легкого и рака шейки матки. Таким образом, вопросы этиологии и факторов риска развития заболеваний шейки матки в настоящее время остаются недостаточно изученными. Актуальность данной проблемы требует дальнейших исследований с целью определения кли-мато-географических, профессиональных и бытовых предрасполагающих факторов патологии шейки матки, влияния репродуктивного поведения женщин на заболеваемость, а также выяснения других причин, имеющих значение в этиопатогенезе заболеваний экзоцервикса. Похожие статьи | |
Просмотров: 6581 | Загрузок: 852 | Рейтинг: 0.0/0 |
Всего комментариев: 0 | |