Цитомегаловирусная инфекция

Во всем мире большинство людей переносят ЦМВ-инфекцию в детстве. Частота приобретения ЦМВ в первые годы жизни является высокой, особенно в неиндустриальных странах и определенных группах развитых стран. 

У здоровых людей ЦМВ-инфекция, как правило, имеет слабо выраженную клиническую картину и редко вызывает тяжелое за­болевание. Однако она может представлять угрозу для жизни у иммунодефицитных индивидуумов, а также глубоко недоношенных новорожденных. ЦМВ-инфекция во время беременности может вызывать различные повреждения плода.

ЦМВ-инфекция является лидирующей среди инфекций, пере­дающихся трансплацентарно, а частота врожденной инфекции колеблется от 0,5 до 2% всех живорожденных в зависимости от преобладания первичной или рекуррентной инфекции у матери. Новорожденные сероположительных матерей могут инфициро­ваться во время родов или в раннем послеродовом периоде через грудное молоко или вследствие контакта с инфицированными ин­дивидуумами. В Великобритании к 12 месяцам жизни около 20% детей становятся инфицированными, но инфекция, приобретенная после рождения, редко вызывает тяжелые последствия за исклю­чением глубоко недоношенных новорожденных.

Этиология

Цитомегаловирус (ЦМВ) является ДНК-содержащим и круп­нейшим по размерам вирусом из семейства герпес-вируса, которое включает также вирус герпеса простого, вирус Эпштейн-Барра и вирус ветряной оспы — опоясывающего лишая. Хотя ЦМВ-инфек-ция обнаруживается также среди других млекопитающих, челове­ческий ЦМВ специфичен для людей. Данный вирус не отличается высокой контагиозностью, и для его передачи требуется близкий контакт. После первичного инфицирования, которое происходит только при тесном контакте с биологическими жидкостями орга­низма (моча, слезы, кровь, сперма, вагинальный и цервикальный секреты), вирус персистирует в организме в течение жизни в латент­ной форме. При ослаблении иммунных сил организма инфекция может реактивироваться. Реинфекция может вызываться также другими штаммами ЦМВ.

       Резервуаром и источником возбудителя является больной чело­век в острой или реактивной латентной форме заболевания. Пути передачи инфекции:

Воздушно-капельный — например, при уходе за инфициро­ванными новорожденными и маленькими детьми (играет незначи­тельную роль).

Контаминационный (при контакте со слизистыми оболочка­ми, но не через поврежденный кожный покров).

Достоверно установлена возможность передачи инфекции по­ловым путем.

При переливании серопозитивной крови или при трансплан­тации органов от серопозитивного донора.

Трансплацентарно во время фазы виремии.

Через молоко матери в первые месяцы после родов.

Новорожденные с симптомами ЦМВ-инфекции выделяют ЦМВ

во внешнюю среду в течение первых месяцев жизни значительно больше, чем новорожденные с бессимптомной ЦМВ-инфекцией. Дети, инфицированные во время продвижения по родовому каналу или после родов (при поцелуях матери или через ее молоко), не вы­деляют вирус в течение 36 месяцев после рождения.

Клиническая картина

Как первичная, так и рецидивирующая ЦМВ-инфекция у здо­ровых неиммунокомпетентных женщин, как правило, имеет бессимптомное течение. В редких случаях может развиться моно-нуклеозоподобный синдром, характеризующийся лихорадкой, миалгией. Эти явления исчезают к 1-2 неделе без серьезных ос­ложнений. Более частые проявления ЦМВ-инфекции у женщин: эритематозная, макулопапулезная петехиальная сыпь.

Болезнь может длиться более месяца после первичного инфици­рования, иногда — до года, при этом может периодически повы­шаться температура тела.

В настоящее время не существует единой общепринятой класси­фикации клинических форм ЦМВИ. Группа ученых предлагает выделить следующие клинические формы:

А. Приобретенная цитомегалия:

латентная(локализованная);

острая мононуклеозная форма;

генерализованная форма цитомегалии.

Б. Врожденная цитомегалия:

 острая форма;

хроническая цитомегалия.                  

В. Цитомегалия у ВИЧ-инфицированных и других лиц с ослаб­ленным иммунитетом.

Латентная цитомегаловирусная инфекция присутствует пожиз­ненно и клинически не проявляется, однако под влиянием каких-либо причин может активизироваться и переходить в манифестные формы. Чаще наблюдается первично-латентная цитомегаловирус­ная инфекция, но у части инфицированных развивается клинически выраженная острая форма, которая переходит во вторично-латентную цитомегалию.

Острая (мононуклеозная) форма приобретенной ЦМВ-инфек-ции клинически напоминает инфекционный мононуклеоз, но с отрицательными серологическими реакциями. Эта форма может развиться после переливания крови, у сексуально активных моло­дых людей или у беременных. Длительность инкубационного пери­ода довольно велика — от 20 до 60 дней. Заболевание длится от 2-х до 6 недель. Болезнь проявляется повышением температуры тела и появлением признаков общей интоксикации. Температурная кри­вая неправильная, нередко отмечаются озноб, слабость, головная боль, боли в мышцах. Возможно увеличение селезенки. При обсле­довании периферической крови отмечается относительный лимфо­цитов, количество атипичных мононуклеаров более 10% . Количе­ство лейкоцитов может быть нормальным, пониженным и (реже) несколько повышенным. В отличие от инфекционного мононукле-оза отсутствует тонзиллит, а также генерализованная лимфадено-патия.

Генерализованные формы цитомегалии протекают тяжело и обычно возникают на фоне какого-либо другого заболевания, резко снижающего иммунитет (новообразования, лейкемия, ВИЧ-ин­фекция). Генерализованные формы приобретенной цитомегалии встречаются редко.

Наиболее частыми осложнениями ЦМВ-инфекции у иммуно-компетентных людей являются: интерстициальная пневмония, гепатит, менингоэнцефалит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Наиболее грозные осложнения при ЦМВ у лиц с иммуно-супрессией — пневмония, которая в 80-90% случаев имеет фаталь­ный исход. В 90-100% ЦМВ сопровождает СПИД.

Врожденная цитомегаловирусная инфекция

Как уже упоминалось выше, ЦМВ представляет особую опас­ность для беременных. Нет ни одной стадии беременности, вне которой ЦМВ не несет особого риска для плода: повреждения, вызывае­мые инфекцией, могут возникать в течение всех трех триместров.

В отличие от краснухи, при которой материнские антитела представляют собой защиту от внутриматочной инфекции, при ЦМВ-инфекции плод даже серопозитивной женщины подвергает­ся пре- и перинатальному инфицированию.

Частота развития врожденной инфекции в различных странах варьирует и, согласно имеющимся данным, составляет от 0,3 до 3% числа живорожденных.

Врожденная ЦМВ-инфекция может быть следствием первичной или рецидивирующей инфекции у матери.

Трансмиссия ЦМВ может произойти in utero, во время родов или в послеродовом периоде через грудное молоко матери.

При первичной инфекции возникает виремия и вирус может проникнуть через плаценту. У 40% женщин с первичной инфекци­ей во время беременности может произойти трансмиссия инфек­ции плоду на любом сроке беременности. Предположительно, что трансмиссия новорожденным наиболее вероятна у матерей, у кото­рых в слизи шейки матки или влагалища обнаруживается вирус ближе к сроку родов. Около 50% таких новорожденных приобрета­ют ЦМВ-инфекцию (схема 5.3).

У 10-30% сероположительных женщин наблюдается реактива­ция инфекции во время беременности; и хотя трансмиссия в этих случаях является редкой, но все же возможной: 1-3% новорожден­ных от сероположительных матерей инфицируются in utero, и око­ло 10% — во время родов.

Как первичная, так и рекуррентная инфекция во время бере­менности могут быть причинами инфицирования плода, но риск повреждения в результате материнской рекуррентной инфекции является низким, хотя обнаруживаются дефекты, связанные с врожденной инфекцией (схема 5.4).

ЦМВ может находиться в грудном молоке — у 25-70% серопо­ложительных женщин. При выделении ЦМВ в молоке риск транс­миссии инфекции очень высок и связан с продолжительностью кормления. В молозиве ЦМВ обнаруживается редко.

Клиническими проявлениями ЦМВ являются: гепатомегалия, спленомегалия, тромбоцитопения, продолжительная желтуха, пневмония, нарушение умственного развития, хориоретинит, микроцефалия, церебральные кальцификаты, сенсороневральная глухота.                 

По Штангу, наиболее частым проявлением ЦМВ-инфекции (в 79%) являются петехиальные кровотечения (кровоизлияния). Да­лее следуют:

желтуха — 50%;

малый вес новорожденного — 41% ;

преждевременные роды — 34%;

грыжа пахового канала у мальчиков — 25%;

хорионит — 12% .

Прогноз сильно различается у новорожденных с врожденной инфекцией без симптомов и у новорожденных с симптомами.

У большинства младенцев с врожденной инфекцией при рожде­нии отсутствуют какие-либо симптомы. Большинство из них развиваются нормально, без каких-либо неблагоприятных последст­вий, которые можно было бы связать с врожденной инфекцией.

Около 10% врожденно инфицированных новорожденных име­ют симптомы после рождения, но у половины из них болезнь носит легкий характер. Большинство детей с признаками инфекции по­сле рождения страдают от продолжительных осложнений, которые часто являются множественными, включая церебральный пара­лич, умственную отсталость, атрофию зрительного нерва и сенсо-роневральную глухоту. Тяжесть этих осложнений варьирует, но около 10% инфицированных симптоматических детей умирают. В то время как 90% асимптоматических новорожденных развивают­ся нормально, у малого процента (около 5-15%) наблюдаются поздние неврологические нарушения, а сенсороневральная потеря слуха является наиболее частой проблемой. Однако более серьез­ные неврологические нарушения, такие как микроцефалия и спас­тический тетрапарез, наблюдаются редко.

Очень часто при врожденной цитомегалии наблюдаются пневмо­ния и поражения почек, значительно реже поражается сердечно­сосудистая система. Важно отметить, что врожденная цитомегало-вирусная инфекция сопровождается поражением слюнных желез и имеет генерализованный характер. В то время как гепатосплено-мегалия и тромбоцитопения могут спонтанно самоизлечиваться, постэнцефалические нарушения остаются необратимыми.

Следует отметить, что передача ЦМВ от матери через родовые пути или грудное молоко редко вызывает клинические симптомы, (такие как гепатоспленомегалия, анемия или недостаточный при­рост веса). Однако недоношенные новорожденные подвержены по-вышенныму риску трансмиссии ЦМВ через грудное молоко ЦМВ-положительных женщин, что может быть причиной развития пневмонии.

Диагностика у матери

Достоверным признаком ЦМВ-инфекции является виремия, по­этому к основным вирусологическим методам относятся выделение ЦМВ из лейкоцитов крови матери с активной фазой инфекции. Оп­ределение вируса в мазке из области гениталий используется для выявления активной инфекции, но установить различие между первичной и реактивной инфекцией невозможно.

В период беременности, как правило, ЦМВ-инфекция протека­ет бессимптомно и диагностируется при обнаружении антител в сыворотке.

Наиболее популярным методом в диагностике ЦМВ-инфекции является серологический метод. Преимуществом метода является              то, что он позволяет не только диагностировать, но и провести диф­ференциальный диагноз между острой (первичной) и латентной инфекцией. Наиболее современным методом исследования специ­фических антител к ЦМВ следует считать иммуноблот, позволяю­щий определить весь спектр антител к ЦМВ.

После первичного инфицирования IgM-антитела персистируют до 16 недель, поэтому специфические IgM-антитела могут обнару­живаться в ранние сроки беременности, если инфицирование про­изошло еще до беременности. Специфические IgM-антитела не выявляются у женщин, инфицированных в прошлом, наличие их в ранние сроки беременности свидетельствует о первичной инфекции.

Специфические IgM-антитела определяются у 90% женщин с первичной ЦМВ-инфекцией. Обнаружение ЦМВ-специфических IgM-антител в единичной пробе крови указывает на недавнюю пер­вичную или текущую (рецидивирующую) инфекцию. Определение IgG должно осуществляться одновременно с определением IgM, особенно для диагностики первичной инфекции. Определение титра специфических антител класса IgG не является диагностиче­ским критерием острой фазы инфекции и, как правило, определя­ется у людей с латентной формой ЦМВ-инфекции. Определение IgG-антител необходимо проводить в парных сыворотках с интер­валом не менее 10 дней. Сероконверсия в период между двумя про­бами крови свидетельствует о текущей инфекции.

Диагностика врожденной ЦМВ-инфекции

Фетальная ЦМВ-инфекция может обнаруживаться сегодня пу­тем определения вируса в околоплодных водах в срок 21-22 недели беременности, а также с помощью определения вируса и IgM-анти­тел в фетальной крови с 22-й недели. Однако определение IgM-ан­тител является не таким распространенным, как при краснухе, и эффективно в 60-70%. Присутствие специфического IgM в пупо-винной крови свидетельствует о наличии симптомной вирусной ЦМВ-инфекции. Титры IgM-антител в пуповинной крови при симптомной и бессимптомной формах ЦМВ-инфекции различны.

Первые сообщения о выделении ЦМВ из околоплодных вод от­носятся к 1972 году. Huekeshove в 1982 году придерживался мне­ния, что при положительном определении ЦМВ в околоплодных водах большинство новорожденных имеют субклинические прояв­ления. Если же при УЗИ-исследовании выявляются признаки вну­триутробной задержки развития плода, то существует большая вероятность рождения ребенка с клиническими проявлениями цитомегалии.

При подозрении на внутриутробную ЦМВ-инфекцию в I триме­стре беременности в странах Европы рекомендуется провести пре-натальную диагностику в срок 20-22 недели беременности путем амниоцентеза и выделения ЦМВ из околоплодных вод. Однако эта процедура не позволяет отличить нормальный плод от поврежден­ного и, кроме того, выделение вируса из околоплодных вод не подтверждает, а отрицательные результаты не исключают инфи­цирования плода.

Диагностика у новорожденного

Врожденная инфекция может быть подтверждена либо путем выделения вируса из глоточного мазка или пробы мочи, взятых в течение первых 3-х недель жизни новорожденного, либо путем вы­явления ЦМВ-специфических IgM-антител в крови младенца или в пуповинной крови. В более поздние периоды жизни поставить диаг­ноз врожденной ЦМВ-инфекции не представляется возможным. Определение IgM-антитела после 3-х недель жизни может указы­вать на недавно развившуюся неонатальную или постнеонаталь-ную инфекцию, а выделение вируса в среду происходит постоянно у детей как с приобретенной, так и с врожденной инфекцией.

Классическим методом обнаружения ЦМВ является визуали­зация цитопатического воздействия вируса в ткани при ее иссле­довании. Легко можно обнаружить ЦМВ у новорожденных с врожденной инфекцией из-за большого количества вируса в орга­низме. Выделение ЦМВ из глотки и мочи на 2-3-й неделе жизни указывает на врожденную инфекцию. Виремия может быть дока­зана при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции) почти во всех случаях.

Так как материнские IgG-антитела переходят через плаценту, все новорожденные, чьи матери являются ЦМВ сероположитель-ными, будут положительными на наличие IgG. Обнаружение спе­цифических IgM-антител, образующихся у плода, указывает на врожденную инфекцию и является менее точным, нежели выделе­ние вируса, и не рекомендуется для диагностики врожденной ин­фекции. Каждому новорожденному с клиническими признаками и симптомами, подозрительными на ЦМВ-инфекцию, должны быть проведены тесты на IgM анти-ЦМВ-антител и культуру вируса ЦМВ из мочи. Инфицированные дети могут выделять вирус через слюну и мочу в течение многих лет.

Лечение беременных

Антивирусные препараты, как правило, применяются для ле­чения диссеминированной ЦМВ-инфекции у людей с иммуноде­фицитом (например, с ВИЧ-инфекцией). Однако ни один из этих антивирусных препаратов не является лицензионным для приме­нения во время беременности. Кроме того, все три наиболее часто применяемых препарата (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) обладают тератогенным или эмбриотоксическим эффектом у животных, хотя доказательств тератогенности у людей нет. В на­стоящее время антивирусная терапия во время беременности для снижения риска врожденной ЦМВ-инфекции не является па­нацеей.

К сожалению, до сих пор нет единого мнения о схемах лечения ЦМВ-инфекции у беременных. Большинство авторов считают невозможным этиологическое лечение специфическими противо­вирусными препаратами во время беременности, так как необходи­мые дозы ацикловира могут быть токсичны для плода. Однако в литературе встречаются сведения об успешном использовании спе­цифических противовирусных препаратов (ганцикловир) после 36-й недели беременности с целью предотвращения передачи виру­са новорожденному в родах и в послеродовом периоде.

Многие авторы оспаривают эффективность лечения цитомега-ловирусной инфекции интерфероном. Некоторые исследователи расценивают цитомегаловирусный гипериммуноглобулин (имму­ноглобулин с повышенным содержанием антител) как препарат, снижающий воздействие ЦМВ-инфекции. Однако он не защищает, как оказалось, от врожденного цитомегаловируса. ЦМВ при этом переходит в латентную фазу и в таком виде сохраняется длитель­ное время до следующей активизации процесса.

Лечение новорожденного

Не существует доказанного лечения врожденной ЦМВ-инфек­ции, хотя имеется предположение, что ганцикловир или фоскар­нет предотвращают прогрессирование заболевания. Однако нет доказанных антивирусных препаратов для применения новорож­денным с целью профилактики прогрессирования ЦМВ-болезни, и существуют только курьезные данные о применении ганцикловира при лечении детей с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. По данным исследований в США, при применении внутри­венного ганцикловира в течение 6 недель новорожденным с симптоматической ЦМВ-инфекцией наблюдается репрессия репли­кации ЦМВ, но выделение вируса возобновлялось после лечения.

Профилактика

Сегодня не существует ни одного метода предотвращения верти­кальной передачи ЦМВ-инфекции от матери к плоду, поэтому важ­но предотвратить заражение ЦМВ-инфекцией до наступления беременности и во время беременности. Для предотвращения рас­пространения ЦМВ женщины репродуктивного возраста, чья про­фессиональная деятельность связана с биологически активными средами, должны соблюдать меры индивидуальной защиты, а так­же обследоваться на ЦМВ. Беременные женщины с отсутствием специфических антител в крови не должны ухаживать за новорож­денными с ЦМВ-инфекцией. Гигиена половой жизни также играет существенную роль в распространении ЦМВ.

Ввиду широкой распространенности ЦМВ-инфекции в популя­ции и бессимптомного ее течения в настоящее время всех беремен­ных женщин при постановке на учет в женских консультациях скринингово обследуют на наличие антител к ЦМВ (схема 5.5). Возникновение гриппоподобного синдрома с лимфоаденопатией и гепатоспленомегалией у беременных должно насторожить лечаще­го врача в отношении первичной ЦМВ-инфекции. У серонегатив-ных женщин с подозрением на первичную ЦМВ-инфекцию должны проводиться повторные исследования спустя 3-4 недели для под­тверждения сероконверсии.

Большинство авторов придерживаются мнения, что рутинный антенатальный скрининг в настоящее время не является необходи­мым. Так как большинство материнских инфекций являются бессимптомными, повторный серологический скрининг всех вос­приимчивых сероотрицательных женщин будет необходим в тече­ние беременности. У сероположительных женщин присутствие ЦМВ-специфического IgM может указывать на инфекцию в ранние сроки беременности, но так как IgM может персистировать в тече­ние 3-6 месяцев после первичной инфекции или даже дольше, невозможно исключить инфекцию до зачатия. Не существует эффективного лечения как матери, так и ребенка, и единственной интервенцией, которая может быть предложена женщине с первичной инфекцией, является прерывание беременности. В то же время в соответствии с низким риском повреждения плода терапев­тический аборт не является приемлемой альтернативой.

Предполагается проведение неонатального скрининга для иден­тификации детей с потенциальным риском неврологических проб­лем, особенно сенсороневральной потери слуха. Так как у 10% бессимптомных новорожденных с врожденной инфекцией появят­ся проблемы, связанные с ЦМВ, и не существует их лечения, то польза от этого мероприятия сомнительна. Тем не менее каждого заведомо инфицированного ребенка следует подвергать полному обследованию, обращая при этом особое внимание на раннее выяв­ление снижения слуха.

Выводы

ЦМВ-инфекция встречается во всем мире и передается только

через биологические жидкости (моча, слюна, сперма, слизь шейки

матки, грудное молоко) при контакте со слизистыми оболочками.

У здоровых людей ЦМВ-инфекция имеет бессимптомное течение, однако она может угрожать жизни при проявлениях у им-мунодефицитных людей, а также у глубоко недоношенных ново­рожденных.

Проявление ЦМВ-инфекции во время беременности может быть причиной повреждения плода. Нет ни одной стадии беремен­ности, в которой ЦМВ не несет риска для плода.

Трансмиссия ЦМВ может происходить трансплацентарно, во время родов или в послеродовом периоде через грудное молоко матери.

Как первичная, так и реккурентная инфекция во время бере­менности может быть причиной инфицирования плода, но риск повреждения в результате реккурентной инфекции является низ­ким. Риск рождения ребенка с врожденными пороками от женщин с первичной инфекцией составляет 3% и менее.

Частота врожденной ЦМВ-инфекции составляет 0,5-2%.

Клиническими проявлениями врожденной инфекции являют­ся: гепатомегалия, спленомегалия, тромбоцитопения, продолжи­тельная желтуха, пневмония, нарушение развития, хориоретинит, микроцефалия и (реже) церебральные кальцификаты.

Передача ЦМВ от матери через родовые пути или грудное молоко редко вызывает такие клинические симптомы, как гепато-спленомегалию, анемию или недостаточную прибавку в весе. Одна­ко для недоношенных новорожденных высок риск передачи через грудное молоко ЦМВ-положительной женщины, что может быть причиной пневмонии.

Диагностика ЦМВ-инфекции, как правило, осуществляется на основании определения IgM и IgG.

Пренатальная диагностика ЦМВ-инфекции заключается в

определении вируса в околоплодных водах, полученных путем ам-

ниоцентеза в срок 21-22 недели беременности и определении IgM в

пуповинной крови с 22-й недели беременности.

П. Врожденная инфекция у новорожденного может быть под­тверждена путем выделения вируса из глоточного мазка и пробы мочи, взятых в течение первых трех недель жизни новорожденного, и путем выявления ЦМВ-специфических IgM-антител в крови младенца.

Не существует установленного лечения ЦМВ-инфекции у бе­ременных и новорожденных.

Сегодня нет ни одного метода предотвращения вертикаль­ной передачи ЦМВ-инфекции от матери к плоду, поэтому важно предотвратить заражение до наступления беременности и во время беременности.

• Осложнения и последствия генитальной инфекции
• Инфекции, передаваемые половым путем, Аковбян
• Микоплазмоз
• Вирус папилломы человека
• Герпес