Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструально­го цикла, регулируются единой функциональной нейроэндокринной системой, включающей в себя центральные (интегрирующие) отделы и периферические (эффекторные) структуры с определен­ным числом промежуточных звеньев. В соответствии с их иерархи­ей (от высших регулирующих структур до непосредственно испол­нительных органов) в нейроэндокринной регуляции можно выделить 5 уровней, взаимодействующих по принципу прямой и обратной положительной и отрицательной взаимосвязи 

Первым (высшим) уровнем регуляции функционирования репро­дуктивной системы являются структуры, составляющие акцептор всех внешних и внутренних (со стороны подчиненных отделов) воздействий — кора головного мозга ЦНС и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система, гиппокамп, мин­далевидное тело).

Адекватность восприятия ЦНС внешних воздействий и, как след­ствие, ее влияние на подчиненные отделы, регулирующие процес­сы в репродуктивной системе, зависят от характера внешних раз­дражителей (силы, частоты и длительности их действия), а также от исходного состояния ЦНС, влияющего на ее устойчивость к стрес­совым нагрузкам. Хорошо известно о возможности прекращения менструаций при сильных стрессах (потеря близких людей, усло­вия военного времени и т.д.), а также и без очевидных внешних воздействий при обшей психической неуравновешенности («лож­ная беременность» — задержка менструации при сильном желании или при сильной боязни забеременеть).

Высшие регулирующие отделы репродуктивной системы воспри­нимают внутренние воздействия через специфические рецепторы к основным половым гормонам: эстрогенам, прогестерону и андро-генам.

В ответ на внешние и внутренние стимулы в коре большого моз­га и экстрагипоталамических структурах происходят синтез, выде­ление и метаболизм нейропептидов, неиротрансмиттеров, а также образование специфических рецепторов, которые в свою очередь избирательно влияют на синтез и выделение рилизинг-гормона ги­поталамуса.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчи­кам, относятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кис­лота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.

Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гона-дотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): норадреналин, ацетилхолин и ГАМК стимулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды — ЭОП, корти-котропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.

В настоящее время выделяют 3 группы ЭОП: энкефалины, эн-дорфины и динорфины. Эти субстанции обнаруживаются не толь­ко в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содер­жимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП вовле­чены в регуляцию образования ГнРГ. Повышение уровня ЭОП подавляет секрецию ГнРГ, а следовательно, и выделение ЛГ и ФСГ, что, возможно, является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях — аменореи. Именно с повышением ЭОП связывают воз­никновение различных форм аменореи центрального генеза при стрессе, а также при чрезмерных физических нагрузках, например у спортсменок. Назначение ингибиторов опиоидных рецепторов (препаратов типа налоксона) нормализует образование ГнРГ, что способствует нормализации овуляторной функции и других про­цессов в репродуктивной системе у больных с аменореей централь­ного генеза.

При снижении уровня половых стероидов (при возрастном или хирургическом выключении функции яичников) ЭОП не оказыва­ет ингибирующего действия на высвобождение ГнРГ, что, вероят­но, становится причиной усиленной продукции гонадотропинов у женщин в постменопаузе.

Таким образом, сбалансированность синтеза и последующих метаболических превращений нейротрансмиттеров, нейропептидов и нейромодуляторов в нейронах мозга и в надгипоталамических структурах обеспечивает нормальное течение процессов, связанных с овуляторной и менструальной функцией.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности его гипофизотропная зона, состоящая из нейронов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, которые об­ладают нейросекреторной активностью. Эти клетки имеют свой­ства как нейронов (воспроизводящих регулирующие электричес­кие импульсы), так и эндокринных клеток, которые оказывают либо стимулирующее (либерины), либо блокирующее (статины) действие. Активность нейросекреции в гипоталамусе регулируется как поло­выми гормонами, которые поступают из кровотока, так и нейро-трансмиттерами и нейропептидами, образуемыми в коре головного мозга и надгипоталамических структурах.

Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостиму-лирующий (РГФСГ — фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ — люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.

Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ — люлиберин) выделен, синтезиро­ван и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фол-ликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось. Однако установлено, что декапептид РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только Л Г, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов — гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), по сути явля­ющийся синонимом РГЛГ. Не был также идентифицирован и ги-поталамический либерин, стимулирующий образование пролакти-на, хотя установлено, что его синтез активируется ТТГ-рилизинг гормоном (тиролиберином). Образование пролактина активирует­ся также серотонином и стимулирующими серотонинергические системы эндогенными опиоидными пептидами. Дофамин, наобо­рот, тормозит освобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Применение дофаминэргических препаратов типа парлодела (бромкриптина) позволяет успешно лечить функциональную и органическую гиперпролактинемию, являющуюся весьма распространенной причиной нарушений менструальной и овуляторной функций.

Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пуль­сирующий (цирхоральныи) характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1—3-ча­совыми интервалами относительно низкой секреторной активнос­ти. Частоту и амплитуду секреции ГнРГ регулирует уровень эстра­диола — выбросы ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола оказываются значительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является передняя доля гипофиза, в которой секретируются гонадотропные гормоны — фолликулостимулирующий, или фоллитропин (ФСГ), и лютеинизирующий, или лютропин (Л Г), пролактин, адренокорти-котропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ) и тирео-тропный гормон (ТТГ). Нормальное функционирование репродук­тивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них. ФСГ стимулирует в яичнике рост и созревание фолликулов, пролиферацию гранулезных клеток; образование ре­цепторов ФСГ и ЛГ на гранулезных клетках; активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эст­рогены); продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных фак­торов роста.

Л Г способствует образованию андрогенов в тека-клетках; овуля­ции (совместно с ФСГ); ремоделированию гранулезных клеток в процессе лютеинизации; синтезу прогестерона в желтом теле.

Пролактин оказывает многообразное действие на организм жен­щины. Его основная биологическая роль — стимуляция роста мо­лочных желез, регуляция лактации, а также контроль секреции про­гестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации прекращается ингибиция синтеза пролактина и, как следствие, возрастание его уровня в крови.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции отно­сятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочеч­ники, щитовидная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно поддерживая нормальное функционирование реп­родуктивной системы.

В яичниках происходят рост и созревание фолликулов, овуля­ция, образование желтого тела, синтез половых стероидов.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн примордиальных фолликулов. Основная их масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни и только очень не­большая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200-400 тыс. приморди­альных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой внутри. В случае созревания большего числа возможна многоплод­ная беременность.

Фолликулогенез начинается под влиянием ФСГ в позднюю часть лютеиновой фазы цикла и заканчивается в начале пика выделения гонадотропинов. Примерно за I день до начала менструации снова повышается уровень ФСГ, что обеспечивает вступление в рост фолликулов (1—4-й день цикла), селекцию фол­ликула из когорты однородных — квазисинхронизированных (5—7-й день), созревание доминантного фолликула (8-12-й день) и овуля­цию (13-15-й день). Этот процесс, который составляет фоллику­лярную фазу, длится около 14 дней. В результате формируется пре-овуляторный фолликул, а остальные из когорты вступивших в рост фолликулов подвергаются атрезии.

Селекция единственного фолликула, предназначенного к овуля­ции, неотделима от синтеза в нем эстрогенов. Устойчивость про­дукции эстрогенов зависит от взаимодействия тека и гранулезных клеток, активность которых, в свою очередь, модулируется много­численными эндокринными, паракринными и аутокринными ме­ханизмами, регулирующими рост и созревание фолликулов.

В зависимости от стадии развития и морфологических призна­ков выделяют примордиальные, преантральные, антральные и пре-овуляторные, или доминантные, фолликулы.

Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйце­клетки, которая расположена в фолликулярном и гранулезном (зер­нистом) эпителии. Снаружи фолликул окружен соединительно­тканной оболочкой (тека-клетки). В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, пре­образуясь в преантральные (первичные) фолликулы.

Преантральный фолликул. В преантральном фолликуле овоцит увеличивается в размере и окружается мембраной, называ­емой блестящей оболочкой. Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и округляются, образуя зернистый слой фолликула, а слой теки образуется из окружающей стромы. Для этой стадии характерна активация продукции эс­трогенов, образуемых в гранулезном слое.

Преовуляторный (доминантный) фолликул выделяется среди растущих фолликулов наиболее крупным размером (диаметр к моменту овуляции достигает 20 мм). Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой тека-клеток и гранулезных кле­ток с большим количеством рецепторов к ФСГ и ЛГ. Наряду с ро­стом и развитием доминантного преовуляторного фолликула в яич­никах параллельно происходит атрезия остальных первоначально вступивших в рост (рекрутированных) фолликулов, а также про­должается атрезия примордиальных фолликулов.

За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит 100-кратное увеличение объема фолликулярной жидкости. В про­цессе созревания антральных фолликулов состав фолликулярной жидкости изменяется.

Антралъный (вторичный) фолликул претерпевает увеличение по­лости, образуемой накапливающейся фолликулярной жидкостью, продуцируемой клетками гранулезного слоя. Активность образова­ния половых стероидов при этом также возрастает. В тека-клетках синтезируются андрогены (андростендион и тестостерон). Попадая в клетки гранулезы, андрогены активно подвергаются ароматиза­ции, обусловливающей их конверсию в эстрогены.

На всех стадиях развития фолликула, кроме преовуляторного, содержание прогестерона находится на постоянном и относительно низком уровне. Гонадотропинов и пролактина в фолликулярной жидкости всегда меньше, чем в плазме крови, причем уровень про­лактина имеет тенденцию к снижению по мере созрева­ния фолликула. ФСГ опре­деляется с начала формиро­вания полости, а ЛГ можно выявить только в зрелом пре­овуляторном фолликуле вме­сте с прогестероном. Фолли­кулярная жидкость содержит также окситоцин и вазопрессин.

Основным источником эстро­генов (эстрадиола, эстрио-ла и эстрона), из которых наиболее активен эстрадиол, является яичник. Кроме эстрогенов, в яич­никах продуцируются про­гестерон и определенное количество андрогенов.

Помимо стероидных гор­монов и ингибинов, посту­пающих в кровоток и ока­зывающих воздействие на органы-мишени, В яичниках    

синтезируются и биологи­чески активные соединения с преимущественно локальным гормоноподобным действием. Так, образуемые простагландины, окситоцин и вазопрессин играют важную роль в качестве 1риггеров овуляции. Окситоцин оказывает и лютеолитическое действие, обеспечивая рег­ресс желтого тела. Релаксин способствует овуляции и оказывает токолитическое действие на миометрий. Ростовые факторы — эпидермальный фактор роста (ЭФР) и инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИПФР-1 и ИПФР-2) активируют пролиферацию клеток гранулезы и созревание фолликулов. Эти же факторы участвуют совместно с гонадотропинами в тонкой регуляции процессов селекции доми­нантного фолликула, атрезии дегенерирующих фолликулов всех стадий, а также в прекращении функционирования желтого тела.

Образование андрогенов в яичниках остается стабильным на протяжении всего цикла. Основное биологическое предназначе­ние циклической секреции половых стероидов в яичнике состоит в регуляции физиологических циклических изменений эндомет­рия.

Овуляция — разрыв преовуляторного (доминантного) фоллику­ла и выход из него яйцеклетки. Овуляция сопровождается крово­течением из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки. Полагают, что овуляция происходит через 24—36 ч пос­ле преовуляторного пика эстрадиола, вызывающего резкий подъем секреции ЛГ. На этом фоне активизируются протеститические фер­менты — коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одно­временно отмечаемое повышение концентрации простагландина F, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в резуль­тате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным холмиком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е₂ и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.

После выхода яйцеклетки в полость овулировавшего фолликула быспро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки под­вергаются лютеинизации, морфологически проявляющейся в уве­личении их объема и образовании липидных включений. Данный процесс, приводящий к образованию желтого тела, стимулируется ЛГ, активно взаимодействующим со специфическими рецептора­ми гранулезных клеток.

Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование,

функционирующее в течение 14 дней независимо от обшей продолжительности менстру­ального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фол­ликуле образуется адекватное количество гранулезных кле­ток с высоким содержанием рецепторов ЛГ.

Гормоны яичников не только определяют функциональные из­менения в самой репродуктивной системе. Они также активно вли­яют на обменные процессы в других органах и тканях, имеющих рецепторы к половым стероидам. Эти рецепторы могут быть как цитоплазменными (цитозоль-рецепторы), так и ядерными. Цито-плазменные рецепторы строго специфичны к эстрогенам, прогес­терону и тестостерону, а ядерные могут быть акцепторами не толь­ко стероидных гормонов, но и аминопептидов, инсулина и глюкагона. Для прогестерона по рецепторному связыванию антаго­нистами считаются глюкокортикоиды. В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышен­ная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосе­ние ассоциируются с усилением воздействия андрогенов. В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормальное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию. В жировой ткани баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность ее метаболизма, так и распределение в организме.

Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипоталамического центра терморегуляции.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гип-покампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирующих вегетативные функции, связывают феномен «мен­струальной волны» в дни, предшествующие менструации. Данный феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре, колебаниями тонуса симпатической и пара­симпатической систем (особенно заметно влияющих на функцио­нирование сердечно-сосудистой системы), а также изменением на­строения и некоторой раздражительностью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиологические границы.

 Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутрен­ние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Циклические изменения в эндометрии касаются поверхност­ного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспе­чивает восстановление десквамированных слоев.

течения (мен­струация).

Фаза пролиферации (фолликулярная) продолжается в среднем 12—14 дней, на­чиная с 5-го дня цикла. В этот ^пеР^иод образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активнос­тью. Толщина функционального слоя эндометрия  составляет 8 мм.

Фаза секреции (лютеиновая) связана с активностью желтого тела, длится 14 дней. В этот период эпи­телий желез эндометрия начинает выра­батывать секрет, содержащий кислые ЛИКОЗамИЛОГЛИКанЫ, ГЛИКОПротеиды

Активность секреции становится наи­высшей на 20—21-й день. К этому времени в эндометрии обнару­живается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения (клетки компакт­ного слоя укрупняются, приобретая округлую или полигональную форму, в их цитоплазме накапливается гликоген). Отмечается рез­кая васкуляризация стромы — спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки», обнаруживаемые во всем функциональном слое. Вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20—22-й день (6—8-й день после овуляции) 28-дневного менстру­ального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

К 24-27-му дню в связи с началом регресса желтого тела и сни­жением концентрации продуцируемых им гормонов трофика эндо­метрия нарушается с постепенным нарастанием в нем дегенератив­ных изменений. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компак­тного слоя отмечаются лаку парные расширения капилляров и кро­воизлияния в строму, что можно обнаружить за I сут до начала мен­струации.

Менструация включает десквамацию и регенерацию функцио­нального слоя эндометрия. В связи с регрессом желтого тела и рез­ким снижением содержания половых стероидов в эндометрии на­растает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная про­ницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические фер­менты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за дли

тельным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидроста­тического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачи­вают свою механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функциональ­ного слоя. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функци­онального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день.

Регенерация эндометрия начинается сразу же после отторжения некротизированного функционального слоя. Основой для регене­рации являются эпителиальные клетки стромы базального слоя. В физиологических условиях уже на 4-й день цикла вся раневая по­верхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной. Далее опять следуют циклические изменения эндометрия — фазы пролиферации и секреции.

Последовательные изменения на протяжении цикла в эндомет­рии: пролиферация, секреция и менструация зависят не только от циклических колебаний уровней половых стероидов в крови, но и от состояния тканевых рецепторов к этим гормонам.

Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола увеличивается до середины цикла, достигая пика к позднему периоду фазы пролифе­рации эндометрия. После овуляции наступает быстрое снижение концентрации ядерных рецепторов эстрадиола, продолжающееся до поздней секреторной фазы, когда их экспрессия становится зна­чительно ниже, чем в начале цикла.

Установлено, что индукция образования рецепторов как к эст­радиолу, так и к прогестерону зависит от концентрации в тканях эстрадиола. В раннюю пролиферативную фазу содержание рецеп­торов к прогестерону ниже, чем к эстрадиолу, но затем наступает предовуляторный подъем уровня рецепторов к прогестерону. Пос­ле овуляции уровень ядерных рецепторов к прогестерону достигает максимума за весь цикл. В пролиферативной фазе происходит пря­мая стимуляция эстрадиолом образования рецепторов к прогесте­рону, что объясняет отсутствие связи между уровнем прогестерона в плазме и содержанием его рецепторов в эндометрии.

Регуляция местной концентрации эстрадиола и прогестерона опосредована в большой степени появлением различных фермен­тов в течение менструального цикла. Содержание эстрогенов в эн­дометрии зависит не только от их уровня в крови, но и от образо­вания. Эндометрий женщины способен синтезировать эстрогены путем превращения андростендиона и тестостерона с участием аро-матазы (ароматизация). Этот локальный источник эстрогенов уси­ливает эстрогенизацию клеток эндометрия, характеризующую про-лиферативную фазу. Во время этой фазы отмечаются самая высокая способность к ароматизации андрогенов и самая низкая активность ферментов, метаболизирующих эстрогены.

В последнее время установлено, что эндометрий способен сек-ретировать и пролактин, полностью идентичный гипофизарному. Синтез пролактина эндометрием начинается во второй половине лютеиновой фазы (активируется прогестероном) и совпадает с де-цидуализацией стромальных клеток.

Цикличность деятельности репродуктивной системы определя­ется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивает­ся специфическими рецепторами гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и в последующем образовании половых стероидов в яич­нике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концен­трации половых стероидов на вышележащие уровни.

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длинную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» пет­ля — воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной сис­темы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом. «Ультракороткая» петля — связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые осуще­ствляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, ней-ропептидов, нейромодуляторов и электрическими стимулами.

• Менструальный цикл
• Регуляция репродуктивной функции. Нормальный менструальный цикл
• Оценка состояния репродуктивной системы по данным тестов функциональной диагностики.
• Методы обледование гинекологических больных ч2
• Базовые алгоритмы обследования пациенток, обращающихся к лечащему врачу-гинекологу с теми или иными клиническими ситуациями.