Отсутствие полового развития

Отсутствие менархе, развития молочных желез, полового и подмышечного оволосения в возрасте после 16 лет являются симптомами отсутствия поло­вого развития. Причиной данной патологии является аплазия гонад или порок их развития, при котором отсутствует функционально активная гормонопродуцирующая ткань яичников.

Половое развитие не наступает у девочек, которым по каким-либо пока­заниям было произведено удаление яичников в возрасте до 8—10 лет. Другой причиной отсутствия полового развития является генетически обусловленный порок развития половых желез, называемый дисгенезией гонад. Дисгенезия гоиад — редкая патология, частота ее 1 на 10—12 тыс. новорожденных.

Этиология, патогенез. В главе 2, в разделе, посвященном половой дифференцировке, были описаны факторы, под влиянием которых происходит нормальное развитие половых желез. Для развития яичников необходимо наличие двух половых Х-хромосом, для развития яичка — хро­мосом X и Y; таким образом, женский кариотип обозначается как 46,XX, мужской — 46,XY.

В ходе мейотического деления половых клеток возможно возникновение аномального набора половых хромосом. При слиянии таких половых клеток в оплодотворенную яйцеклетку попадает патологический набор половых хро­мосом. Аномальный набор хромосом может возникнуть во время одного из первых митотических делений. Хромосомные дефекты могут быть количест­венные: отсутствие одной хромосомы (моносомия 45,X; удвоение или утро­ение числа половых хромосом 47,XXX или 47.XXY — полисемия). Возможно образование мозаичных наборов половых хромосом, когда различные клоны клеток будут иметь различный хромосомный набор: 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ и т. д. Дефекты хромосом могут иметь структурный характер, например, потеря части хромосомы — делеция; перенос части хромосомы на другую хромосо­му—транслокация; удвоение части хромосом — дубликаты и т.д.

Аномальные наборы половых хромосом исключают нормальное развитие структурных компонентов полноценной гонады. Установлено, что Х-хромосома несет в себе не только детерминанты развития яичника, но и детер­минанты роста тела в длину. Так, в коротком плече Х-хромосомы локали­зованы гены, определяющие рост в длину. Выпадение этих фрагментов при­водит к низко рослости. На длинном плече Х-хромосомы находятся гены, определяющие развитие яичников: их аномалии приводят к нарушению раз­вития гонады. Поэтому возможны различные клинические варианты дисгенезии гонад.

В клинической практике чаще всего встречаются четыре клинические фор­мы дисгенезии гонад: типичная, или классическая (синдром Шерешевского — Тернера), стертая, чистая и смешанная.

Типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского—Тернера. Для этой формы характерен кариотип 45,X. Больные отличаются весьма специфической внешностью, которая получила название фенотип Шерешевского—Тернера. Обязательными симптомами являются низкий рост (до 150 см), короткая широкая шея с низкой линией роста волос, кожные складки, идущие от сосцевидных отростков к акромиальному; микрогнатия и высокое небо; низко расположенные ушные раковины; деформация локтевого сустава типа кубитус вальгус; широко расставленные соски молочных желез; множественные пигментные пятна на коже. Непостоянными призна­ками являются аномалии прикуса— ретро- и прогнатия, косоглазие, эпикант, щитовидная грудная клетка, крыловидные (отстающие) лопатки. У 38 % боль­ных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16 % — пороки развития сердечно-сосудистой системы и среди них чаще всего коарктация аорты и дефект межжелудочковой перегородки. По данным УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3—0,5 см) соединительнотканные тяжи. При гистологи­ческом их исследовании находят элементы стромы, гилусные клетки; ооциты и фолликулы отсутствуют. Редко обнаруживают единичные примордиальные фолликулы.

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского — Тернера имеются уже при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела — до 2600—2800 г, своеобразными отеками рук и йог, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых ди­агноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина в буккальных мазках и подтверждается определением кариотипа. Синдром Шерешевского — Тернера был одним из первых описанных и изу­ченных проявлений хромосомной патологии. Установлено, что кариотип 45,Х и описанный выше фенотип не являются единственным признаком этого синдрома. Содержание ЛГ и ФСГ в плазме резко повышено. Возможны варианты как в кариотипе, так и в клинической картине.

Стертая форма дисгенезии гонад. Наибольший интерес и сложности в диагностике представляет стертая форма дисгенезии гонад. Само название свидетельствует о значительной вариабельности клинических проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии в кариотипе больных. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад кариотип имеет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду к клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского — Тернера. Превалирование нормального кле­точного клона 46,XX сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечают низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20 % больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10 % больных отмечают относительно регулярные менструации в течение до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олиго менорею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. При УЗИ и лапароскопии выявляются резко гипопластичные гонады, которые при гистологическом исследовании содержат элементы стромы, со­единительную ткань с единичными примордиальными фолликулами.

В литературе описано около 60 женщин с мозаичным кариотипом 45,Х/46,ХХ, у которых была сохранена репродуктивная функция, однако у 70 % из них наступившая беременность закончилась или самопроизвольным выкидышем на разных сроках, или рождением детей с пороками развития и хромосомными синдромами.

Помимо мозаичного кариотипа, среди больных со стертой формой дисгенезии гонад встречаются и другие варианты хромосомных аберраций, напри­мер делеция длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изохромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалан­сированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой. Клинические проявления у пациенток с такими вариантами кариотипов укладываются в критерии стертой формы дисгенезии гонад.

Чистая форма дисгенезии гонад. При этом клиническом варианте дисгенезии гонад соматических уродств и задержки роста нет. Характерны нормальный рост, отсутствие соматических пороков развития, недоразвитые вторичные половые признаки и выраженный половой инфантилизм. Тело­сложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального. Кариотип боль­ных чаще всего 46.ХХ или 46.XY (синдром Свайера). Гонады представляют собой фиброзные тяжи, в которых иногда имеются элементы стромы.

Причины возникновения чистой формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX не ясны до сих пор. Предполагают воздействие средовых факторов (инфекционных или токсических), которые могли препятствовать миграции половых клеток, подавлять митотическую активность клеток зачатка гонад или разрушать фолликулярный аппарат. Однако описание семейных случаев заболевания, кровнородственных браков в родословных больных с чистой формой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX и 46.XY больше говорит о наследственной природе данной патологии, т. е. генном генезе заболевания. Е. А. Кириллова относит эту патологию к моногенным мутациям, т.е. заболеваниям, в основе которых лежит изменение одного гена.

Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания, эхоскопии органов малого таза, определении кариотипа и полового хрома­тина, лапароскопии.

При общности клинической картины двух вариантов «чистой» формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX и кариотипом 46.XY (синдромом Свайера) последний отличается некоторыми особенностями, а именно повышенной частотой возникновения гормонально-активных опухолей в дисгенетичных гонадах. В связи с этим необходимо обязательное удаление дисгенетичных гонад у больных с чистой формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,XY и отсутствии полового хроматина.

Смешанная форма дисгенезии гонад. Для больных характерны нормальная длина тела, интерсексуальное телосложение и элементы вирилизации наружных половых органов: незна­чительное увеличение клитора, редко— персистенция урогенитального синуса, слияние нижней трети влагалища и мочеиспускательного канала. У них отмечаются также соматические аномалии развития, характерные для синд­рома Шерешевского - Тернера: короткая шея с низкой линией роста волос, бочкообразная грудная клетка, кубитус вальгус, множественные пигментные пятна и др. В кариотипе этих больных при большом разнообразии мозаичных наборов обязательно присутствует Y-хромосома или ее участок. Наиболее часто встречается кариотип 45,X/46,XY. Гонады у этих пациентов имеют смешанное строение (отсюда и название этой формы «гонадальный дисгенез»). Как правило, у этих пациентов при лапаротомии и гистологическом исследовании обнаруживают, с одной стороны, фиброзный тяж, с другой — недоразвитые элементы тестикулярной ткани типа клеток Сертоли или Лейдига и недифференцированные половые клетки гоноциты. У этих больных в пубертатном возрасте или близком к пубертатному нередко развиваются опухоли гонад комбинированного строения, включающие элементы стромы полового тяжа и половые клетки типа гонадобластомы, эмбриональной кар­циномы. Опухоли такого строения возникают к 20—25 годам жизни примерно у 75 % больных со смешанной формой дисгенезии гонад. Поскольку опухоли включают ткань, секретирующую андрогены, вирилизация усиливается, что выражается в увеличении гипертрофированного клитора, появлении полового оволосения, нередко гипертрихоза и омужествления скелета.

Как и при двух описанных выше формах дисгенезии гонад, в диагностике большое значение имеют анамнестические данные и осмотр больных. Обя­зательными являются определение полового хроматина и кариотипа; ультра­звуковое исследование внутренних половых органов и лапароскопия с био­псией гонад.

Лечение дисгенезии гонад. Тактика ведения больных зависит от формы дисгенезии гонад и кариотипа больных. В основу терапии должно быть положено правило: наличие кариотипа 46,XY или мозаицизма с присутствием клеточного клона 46.XY либо фрагментов Y-хромосомы яв­ляется абсолютным показанием к оперативному удалению дисгенетичных гонад. Это производится в связи с высоким риском малигнизации при дан­ных формах дисгенезии гонад.

Таким образом, лечение смешанной и чистой форм дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY следует начинать с удаления гонад, не дожидаясь появ­ления признаков вирилизации, указывающих на развитие вирилизирующей опухоли из дисгенетичной гонады.

Больным с типичной » чистой формами дисгенезии гонад при кариотипе 46,XX проводится заместительная терапия половыми гормонами. Эта терапия необходима для феминизации фигуры, развития молочных желез, полового оволосения, наружных и внутренних половых органов и циклических менструальноподобных выделений. Указанные изменения избавляют девушек от сознания неполноценности и способствуют их социальной адаптации. Но это не единственная причина необходимости подобной терапии. У больных с дисгенезией гонад резко повышено выделение гонадотропинов гипофизом, что расценивается как постоянная угроза бластоматозного роста зачатков ткани половых желез в неполноценной гонаде. Применение препаратов по­ловых гормонов подавляет выделение гонадотропинов гипофизом и снижает риск развития злокачественного перерождения гонад.

Обычно лечение начинают с применения эстрогенов. Удобнее всего таблетированные препараты: этинилэстрадиол (микрофоллни) по 0,05 мг (1 таб­летка) в день в течение 20 дней, или метилэстрадиол по 0,02 мг (1 таблетка) 1-2 раза в день в том же режиме. Подобных циклов проводится 2—3, причем менструальноподобная реакция чаше всего наблюдается уже после первого курса. Затем переходят к заместительной терапии эстрогенными и гестагенными препаратами. В качестве гестагенов можно использовать 1 % масляный раствор прогестерона по 1 мл (10 мг); прегнил в дозе 0,01 г (1 таблетка), по 2 таблетки 3 раза в день; норколут по 5 мг (1 таблетка) в день.

Перечисленные гестагенные препараты назначают после эстрогенов с 21-го по 26-й день условного менструального цикла.

Эта терапия проводится длительное время, годами. Поэтому рекомендуется через каждые 3—4 мес. прерывать лечение на 1—2 мес. Последовательное применение эстрогенов и гестагенов вызывает близкие к физиологическим изменения в эндометрии и гарантирует от развития гиперпластических про­цессов в нем.

Из комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, используемых для контрацепции при дисгенезии гонад, следует предпочесть двух- или трехфаз­ные имитирующие физиологические колебания гормонов яичников в орга­низме. Гормональная терапия при дисгенезии гонад показана не только для формирования вторичных половых признаков и появления менструальноподобных выделений.

• Регуляция менструального цикла
• Методы обледование гинекологических больных ч2
• Базовые алгоритмы обследования пациенток, обращающихся к лечащему врачу-гинекологу с теми или иными клиническими ситуациями.
• Задержка полового развития
• Послеродовое ожирение